亚洲熟女乱综合一区二区三区,欧美40熟女性爱,无套内谢少妇毛片免费看看,国产精品秘 精品三级

400-081-4789

信息中心

Information Center

微生物知識

首頁 / 信息中心 / 微生物知識

抗耐藥菌的終極武器:不是新型抗生素?

時間:2023-03-23      來源:Graham 藥渡      點擊:720次

古老而狡猾的敵人


細(xì)菌存在時間遠(yuǎn)超人類歷史,人體內(nèi)細(xì)菌的數(shù)量(近100萬億)也遠(yuǎn)超人類的感知。面對自然界及其它物種(包括人類)的生存和繁殖威脅,在漫長的歷史長河中,細(xì)菌演化出一套高度復(fù)雜且精密的進(jìn)化、防御機(jī)制。細(xì)菌通過遺傳突變實現(xiàn)演化,其中一些突變是隨機(jī)的,另一些則是通過其它細(xì)菌來獲得。這些突變由親代細(xì)菌傳給子代,進(jìn)而賦予了后代細(xì)菌抵御抗生素進(jìn)攻的能力。
細(xì)菌抵御進(jìn)攻的第一道防線通常是其細(xì)胞壁及細(xì)胞膜,細(xì)菌通過收縮邊界,降低細(xì)胞壁通透性,阻止抗生素進(jìn)入其內(nèi)部。即使極少部分抗生素突破了第一道防線,往往會立即面臨細(xì)菌自身的掃蕩、驅(qū)逐機(jī)制(外排泵),這是第二道防線。位于細(xì)菌細(xì)胞膜上的外排泵類似于反向真空吸塵器,可以將好不容易才突破細(xì)胞壁防線的抗生素排除。
當(dāng)然,即使這樣,一些抗生素也會局部突破第二道防線,進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)。然而,在細(xì)菌體內(nèi)還存在類似于β-內(nèi)酰胺酶之類的切割酶,它可以攻擊并切割β-內(nèi)酰胺類抗生素,破壞抗生素分子完整的結(jié)構(gòu),進(jìn)而使其喪失對細(xì)菌的攻擊能力。而β-內(nèi)酰胺類抗生素恰恰是目前人類應(yīng)用最廣泛、使用量最大的一類抗生素。除此以外,細(xì)菌還能通過諸如化學(xué)基團(tuán)干擾、結(jié)構(gòu)改變等方式應(yīng)對抗生素的攻擊。

細(xì)菌的多道防線機(jī)制是自然界最古老的創(chuàng)造之一。在與人類共同演化的過程中,每個節(jié)點似乎都不輸人類,按照這個規(guī)律發(fā)展下去,人類在和細(xì)菌的“軍備競賽”中將面臨極其嚴(yán)峻的后果。

如下表所示,包括抗真菌藥物在內(nèi)的新型抗生素上市后,耐藥菌迅速產(chǎn)生。


新型抗生素耐藥一覽(來源:時節(jié)創(chuàng)投)

隨著抗生素的廣泛應(yīng)用,抗菌藥物耐藥已成全世界亟待解決的重要公共衛(wèi)生問題。2020年6月世界衛(wèi)生組織預(yù)測,由于2019冠狀病毒大流行導(dǎo)致抗生素的使用增加,最終將導(dǎo)致更高的細(xì)菌耐藥率,進(jìn)而影響到大流行期間和以后的疾病負(fù)擔(dān)和死亡人數(shù),也許下一次“無聲的大流行”來自臨床上的細(xì)菌耐藥。
在“2020耐藥格蘭陰性菌論壇”期間,上海市新冠肺炎救治專家組組長、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏在呼吁:“我國應(yīng)該拿出新冠防控一半的力量,來落實好抗菌藥物耐藥的防控措施,著力避免耐藥菌引起的死亡?!?/span>

抗生素的悖論


根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心的數(shù)據(jù),每年有近300萬美國人被抗生素耐藥性細(xì)菌感染。其中,大約有35000人死亡。全球范圍內(nèi),每年約有70萬人死于這類感染。世界衛(wèi)生組織預(yù)計,以目前的速度,到2050年,每年可能有約1000萬人死于耐藥性細(xì)菌感染。
顯而易見,在抗耐藥菌領(lǐng)域存在著巨大未滿足的臨床需求。但我們不得不接受一個事實:自從上世紀(jì)80年代達(dá)托霉素被發(fā)現(xiàn)以來,我們已經(jīng)三十多年沒有研發(fā)出新機(jī)制的抗生素了。究其原因,是發(fā)現(xiàn)抗生素并將其推向市場對制藥公司來說通常是一個虧本的買賣。
2017年的一項估計顯示,開發(fā)一種抗生素的成本約為15億美元,與此同時,抗生素銷售產(chǎn)生的平均收入約為每年4600萬美元。因此,許多大型制藥公司已經(jīng)退出市場,轉(zhuǎn)而追求有利可圖的重磅藥,比如近年來紅到發(fā)紫的腫瘤、免疫領(lǐng)域的藥物。
新藥研發(fā)是一個艱難而燒錢的過程,對于抗生素來說尤其如此。站在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度,抗生素的研發(fā)遠(yuǎn)不及其它領(lǐng)域創(chuàng)新藥有利。
首先,在不考慮一些需要長期服用抗生素的慢性疾病的情況下,抗生素臨床使用周期較短,長則5-7天,短則1-3天。相對較短的生命周期天然地壓縮了藥物銷量,進(jìn)而影響了藥企的利潤。
其次,抗生素使用量增速最快的市場往往是經(jīng)濟(jì)落后的國家或地區(qū),支付能力極為有限,即使是歐美國家也面臨隨時被替代的風(fēng)險。例如,在英國,國家健康與護(hù)理卓越研究所 (NICE)負(fù)責(zé)評估新藥的臨床獲益和成本,盡量壓低抗生素類藥物的價格;一種新藥要納入澳大利亞政府的藥品福利計劃(該計劃補貼藥物費用)必須得到衛(wèi)生專業(yè)人員和經(jīng)濟(jì)學(xué)家委員會的批準(zhǔn),該委員會評估該藥物是否物有所值。
最后,一款臨床顯著獲益的新型抗生素上市后并不會像其它領(lǐng)域的新藥一樣被廣泛使用。恰恰相反,它的宿命常常是“刀兵入庫,馬放南山”。因為在現(xiàn)有抗生素能發(fā)揮藥效的情況下,不會輕易動用新型抗生素,這是為了減緩臨床耐藥菌進(jìn)化的步伐,給臨床醫(yī)生留下最后一張底牌。

疫苗或可破局


2016年,為積極響應(yīng)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《抗微生物藥物耐藥性全球行動計劃》,我國多個部門聯(lián)合印發(fā)了《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃(2016-2020年)》,在國家層面采取綜合治理措施應(yīng)對細(xì)菌耐藥,從藥物研發(fā)、生產(chǎn)、流通、應(yīng)用、環(huán)境保護(hù)等各個環(huán)節(jié)加強了監(jiān)管,其中提到,將支持新型抗感染藥物、疫苗的研發(fā)。

2017年,世界衛(wèi)生組織發(fā)布了一份“抗菌素耐藥性(AMR)重點細(xì)菌病原體”清單,以指導(dǎo)開發(fā)新的有效藥物以對抗抗菌素耐藥性的研究重點。目前,只有三種針對優(yōu)先細(xì)菌病原體的獲得許可的疫苗,分別是:肺炎球菌結(jié)合疫苗 (PCV)、 b型流感嗜血桿菌(Hib)疫苗和傷寒結(jié)合疫苗 (TCV)。

其中,肺炎球菌結(jié)合疫苗 (PCV)在嬰幼兒中的常規(guī)疫苗接種使得侵襲性肺炎鏈球菌病(IPD)發(fā)病持續(xù)減少,且在兒童常規(guī)免疫規(guī)劃背景下,未接種PCV的大齡兒童和成人的IPD疾病負(fù)擔(dān)也顯著下降。b型流感嗜血桿菌(Hib) 疫苗能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫記憶,產(chǎn)生強免疫反應(yīng),而且對再次接種亦能產(chǎn)生加強反應(yīng),提高了疫苗的保護(hù)性能。傷寒結(jié)合疫苗 (TCV)可有效降低9個月至16歲兒童的傷寒菌血癥風(fēng)險。
2018-2019年巴基斯坦海得拉巴爆發(fā)耐藥性傷寒沙門氏菌感染,在為 13,000多名兒童接種傷寒結(jié)合疫苗后,研究人員發(fā)現(xiàn)該疫苗能夠在人口稠密的環(huán)境中遏制廣泛耐藥的傷寒沙門氏菌爆發(fā)。
在最近的新冠大流行期間,以mRNA為代表的新型疫苗的快速響應(yīng),再次讓人們看到了疫苗在抵御傳染病爆發(fā)方面的不可或缺的作用。越來越多的專家認(rèn)為,后疫情時代疫苗,尤其是新型疫苗可以在其它領(lǐng)域,比如腫瘤、抗耐藥菌,發(fā)揮關(guān)鍵作用。
疫苗是預(yù)防性使用的,因此在細(xì)菌在初始感染后開始繁殖(低病原體負(fù)荷)之前以及不同組織和器官受到影響之前就起效,這大大降低了產(chǎn)生耐藥性突變并傳播的可能性。此外,抗生素通常是單靶點的,而疫苗通常包含多個免疫原性表位,如果要突破疫苗的防線,細(xì)菌需要產(chǎn)生更多的突變才能對疫苗產(chǎn)生耐藥。


抗生素和疫苗的作用機(jī)制和耐藥性的出現(xiàn)
疫苗可以直接或間接減少抗微生物藥物耐藥性的出現(xiàn)和傳播。首先,針對特定細(xì)菌病原體的疫苗可降低耐藥病原體的流行率以及抗生素的使用。這種效果的最佳記錄例子可能是肺炎球菌疫苗。此外,疫苗接種通過預(yù)防病毒感染間接影響抗微生物藥物耐藥性。例如,流感疫苗可以減少抗生素的不當(dāng)使用,并預(yù)防感染流感病毒的患者可能發(fā)生的繼發(fā)性細(xì)菌重疊感染。

抗耐藥菌疫苗的開發(fā)進(jìn)展

總結(jié)


日益凸顯的細(xì)菌耐藥問題是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的嚴(yán)重威脅,也給各國醫(yī)療保健系統(tǒng)增加沉重的負(fù)擔(dān)。隨著全球經(jīng)濟(jì)增速放緩及通脹的威脅,各國公共衛(wèi)生決策者不得不在衛(wèi)生投資中做出正確的選擇。疫苗是解決抗耐藥菌耐藥性問題的前置工具,是控制醫(yī)療保健體系成本最具效率和效果的方法。隨著生物化學(xué)合成技術(shù)、人工變異技術(shù)、分子微生物學(xué)技術(shù)、基因工程技術(shù)等現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展,新型疫苗開發(fā)技術(shù)不斷成熟,疫苗研發(fā)、存儲、配送也將朝著更具成本效益和公平性的方向發(fā)展,我們期待將來更多的抗耐藥菌疫苗能發(fā)揮出它們真正的作用。

參考文獻(xiàn)

1.Frost I, Sati H, Garcia-Vello P, Hasso-Agopsowicz M, Lienhardt C, Gigante V, Beyer P. The role of bacterial vaccines in the fight against antimicrobial resistance: an analysis of the preclinical and clinical development pipeline. Lancet Microbe. 2023 Feb;4(2):e113-e125. doi: 2.1016/S2666-5247(22)00303-2. Epub 2022 Dec 14. PMID: 36528040; PMCID: PMC9892012.

3.Micoli, F., Bagnoli, F., Rappuoli, R. et al. The role of vaccines in combatting antimicrobial resistance. Nat Rev Microbiol 19, 287–302 (2021). https://doi.org/10.1038/s41579-020-00506-3

4.Rosini R, Nicchi S, Pizza M, Rappuoli R. Vaccines Against Antimicrobial Resistance. Front Immunol. 2020 Jun 3;11:1048. doi: 10.3389/fimmu.2020.01048. Erratum in: Front Immunol. 2020 Jul 21;11:1578. PMID: 32582169; PMCID: PMC7283535.

5.Bloom DE, Black S, Salisbury D, Rappuoli R. Antimicrobial resistance and the role of vaccines. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Dec 18;115(51):12868-12871. doi: 10.1073/pnas.1717157115. PMID: 30559204; PMCID: PMC6305009.

6.https://www.nature.com/articles/d42473-021-00356-4

7.Why big pharma has abandoned antibiotics

8.Develop more vaccines to combat ‘silent pandemic’ of antimicrobial resistance: WHO

9.https://seads.adb.org/solutions/vaccines-against-antimicrobial-resistance-short-and-long-term-solutions-end-invisible

10.The antibiotic paradox: why companies can’t afford to create life-saving drugs

11.被忽視的威脅:耐藥性細(xì)菌不輸新冠病毒,每年造成數(shù)十萬人死亡

12.高端抗生素:人跡罕至的賽道

13.投資與回報不成比例眾多抗生素企業(yè)倒閉或裁撤

14.[關(guān)注]疫苗科學(xué)如何幫助解決抗菌素耐藥性

15.https://microbenotes.com/central-dogma-replication-transcription-translation/

16.Biography of Resistance: The Epic Battle Between People and Pathogens

17.穆罕穆德.H.扎曼.耐藥菌小史[M].北京:中信出版社,2021


我的詢價單

0件商品
清空詢價單

去詢價單結(jié)算